Il 3 febbraio 1977 è nominato vescovo di San Salvador, proprio quando nel paese infierisce la repressione sociale e politica. Sono ormai quotidiani gli omicidi di contadini poveri e oppositori del regime politico, i massacri compiuti da organizzazioni paramilitari di destra, protetti e sostenuti dal sistema politico. È il periodo in cui il generale Carlos H. Romero è proclamato vincitore, grazie a brogli elettorali, delle elezioni presidenziali. La nomina del nuovo vescovo non desta preoccupazione: Oscar, si sa, è “un uomo di studi”, non impegnato socialmente e politicamente, è un conservatore. Il potere confida dunque in una pastorale lontana da ogni compromesso sociale, una pastorale “spirituale” e quindi asettica, disincarnata. Oscar inizia il suo lavoro con passione e si schiera totalmente dalla parte dei poveri; rifiuta l’offerta della costruzione di un nuovo palazzo vescovile e decide di vivere in una piccola stanza nella sagrestia della cappella dell’Ospedale della Divina Provvidenza, dove erano ricoverati i malati terminali di cancro. L’assassinio del padre gesuita Rutilio Grande da parte dei sicari del regime è l’evento che dà inizio alla sua azione di denuncia profetica, Romero apre un’inchiesta sul delitto e ordina la chiusura di scuole e collegi per tre giorni consecutivi. Nei suoi discorsi mette sotto accusa il potere politico e giuridico di El Salvador. Istituisce una commissione permanente in difesa dei diritti umani; le sue omelie sono trasmesse dalla radio della diocesi, diffondendo la conoscenza della situazione di degrado che la guerra civile stava compiendo nel Paese. Il 23 marzo 1980 l’arcivescovo invitò apertamente gli ufficiali e tutte le forze armate a non eseguire gli ordini, se questi erano contrari alla morale umana. Disse: «Vi supplico, vi chiedo, vi ordino in nome di Dio: Cessi la repressione!». Il giorno dopo, mentre stava celebrando la messa nella cappella dell’ospedale della Divina Provvidenza, fu ucciso da un sicario su mandato di Roberto D’Aubuisson, leader del partito nazionalista conservatore ARENA (Alianza Republicana Nacionalista). Romero era un uomo scomodo perché non si era piegato alla dittatura che insanguinava El Salvador e denunciava le violazioni di diritti umani che subiva la popolazione, arrivando a sfidare la giunta militare come nessuno aveva fatto prima di lui. L’assassino sparò un solo colpo, che recise la vena giugulare mentre Romero elevava l’ostia nella consacrazione. Morì il 24 marzo 1980.